乙肝在研新药两项靶点,核糖核酸酶H或核心抑制
发布日期: 2020-11-08

在介绍过直接作用抗病毒药物如核苷(酸)类似物(NAs)、HBV附着/进入抑制剂、基因编辑策略:cccDNA形成抑制剂、RNA干扰这4项靶点后,另有2种新靶点用于开发慢性乙肝新药,那就是核糖核酸酶H(RNase H)靶向性和核衣壳组装抑制剂或称核心抑制剂。

乙肝在研新药两项靶点,核糖核酸酶H或核心抑制剂,详解作用机制

核糖核酸酶H(RNase H)靶向性,其作用机制是,先要认识包裹在病毒核心颗粒中的pgRNA是反转录合成(-)链DNA的模板。在这个过程中,pgRNA模板被聚合酶的RNase H结构域降解。核糖核酸酶活性抑制剂,将阻止这种情况发生,此外,还将阻止(+)-链DNA的后续合成。2020年下半年,研究人员发现,已经确定了许多潜在RNase H抑制剂的化学类别,包括a-羟基原克隆、N-羟基异喹啉二酮和N-羟基吡啶二酮。

针对上述发现,说明已经打开了它们单独使用的可能性,或者更可能与其他现有的DAA(直接作用抗病毒药物)或可能开发新DAA药物结合使用。另一项靶点是,核衣壳组装抑制剂或称之为核心抑制剂,从目前全球科研乙肝新药方面,针对乙肝病毒核衣壳或核心抑制剂研发新药数量也是最多的,我们重点详细介绍一下,关于核衣壳组装抑制剂或核心抑制剂的作用机制。

HBV核心蛋白在乙肝病毒复制周期中起到核心作用,可以从rcDNA的解包与释放、传递到核孔蓝、核衣壳的形成与pgRNA的包装,最后在形态发生的最后阶段与乙肝表面抗原(HBsAg)相互作用。现有间接证据表明,该蛋白与细胞启动子结合并调节基因表达(结合cccDNA并改变cccDNA核小体间距)。在这方面,它构成了另一个有吸引力的乙肝抗病毒靶点。

目前,药物化学家已经发现了两类核心蛋白变构调节剂(CpAM):杂芳基二氢嘧啶(HAPs)(I型CpAM)和苯丙酰胺(PPAs)、磺胺基苯甲酰胺和其他几种化学类型(II型CpAM)。HAP衍生物,它可以误导核心蛋白二聚体组装异常的非衣壳聚合物,导致核心蛋白降解。例如,在研乙肝新药GLS4,就是HAP家族的代表性化合物(前期已有普及该研究药物)。

而II型CpAMs可加速衣壳组装的形成,可能发生在不合适的时间与地点,从而阻止pgRNA包被,反而诱导空衣壳的组装。在体外,乙肝在研新药GLS4抑制病毒在肝细胞系上清液中的积累。这是在裸鼠体内使用HepAD38细胞进行的实验,然后这些细胞生长为肿瘤,导致病毒血症。使用GLS4与bay41-4109治疗小鼠,在治疗期间与治疗后,研究人员发现,其可以使HBV-DNA显著而持续地下降到几乎相同的程度。

口服 I型HBV核心抑制分子RO7049389,可诱导形成异常的HBV核心蛋白聚集体,这些聚集体随后被耗尽,导致乙肝病毒组装中断核HBV复制的有效抑制(前期已有普及乙肝在研新药RO7049389)。在体内,在给药56天内,它诱导了大约3.0 log10 copies/mL的HBV-DNA下降。正在进行的第1期临床研究观察这种化合物的安全性、耐受性、药代动力学和抗病毒活性。

研究了RO7049389单次和多次递增剂量(SAD vs.MAD)下食物对剂量的影响。研究人员将未经治疗的慢性乙肝患者(ALT<5×ULN,无肝硬化)按剂量分为5组,观察RO7049389的抗HBV作用。给药4周后,观察到5个队列的HBV-DNA与HBV-RNA均下降,81.3%的患者HBV-DNA水平低于定量下限。然而,在治疗的4周内每月观察到乙肝表面抗原(HBsAg)的变化。

小番健康结语:有趣的是,在对多种体外和体内HBV实验模型研究中,I型核心抑制剂HAP_R01通过导致其22kDa前体蛋白前体的错误组装,降低了HBV-DNA与e抗原水平。研究人员指出,似乎HAP_R01以及其他类似的CpAM,有可能获得比目前批准的成人慢性乙肝患者更高e抗体血清转化率(2020年10月1日 Journal of Clinical Medicine)。



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